De naam Acquapendente komt voor het eerst voor in een document van keizer Otto I die in 964 hier enige tijd verbleef. De naam is afgeleid van de watervallen in de omgeving: ‘hangend water’. Op de derde zondag van mei wordt hier het Mirakel van de Madonna van de Bloemen herdacht. In 1166 kwamen de inwoners van het dorp in opstand tegen keizer Frederik Barbarossa, toen zij een teken kregen van Maria: een dorre kersenboom stond plotseling in bloei. Daarom wordt er jaarlijks in mei een soort bloemencorso gehouden. Op grote houten panelen worden allerlei taferelen prachtig uitgebeeld met bloemen. https://www.youtube.com/watch?v=CNmyrE9R5rY
De belangrijkste bezienswaardigheid van Acquapendente is de crypte van de kathedraal. Die ligt aan de andere kant van het stadje bij de poort naar Rome. De kathedraal is in de loop der tijden zijn Romaanse uiterlijk kwijtgeraakt en ziet er nu uit als een neoclassicistisch bouwwerk. De crypte dateert uit de 10e eeuw. De ruimte is door maar liefst 24 zuiltjes verdeeld in negen beuken, wat een bijzonder effect oplevert. De kapitelen hebben ornamenten van planten, dieren en mensen. Bij de trap zijn nog resten van fresco’s te zien. In het centrum van de crypte leiden twee treden naar het Heilige Graf, een kopie van het graf in Jeruzalem. In het graf zijn stenen zichtbaar die afkomstig zouden zijn uit Jeruzalem: de bloedvlekken van Christus zitten er nog op. De kathedraal is naar dit graf genoemd: Basilica di Santo Sepolcro. Acquapendente wordt om die reden ook wel het Jeruzalem van Italië genoemd.
In de eerste helft van de 17e eeuw was de streek rond Acquapendente het toneel van de oorlogen tussen de Kerkelijke Staat en de hertogen van Parma uit het huis Farnese. Acquapendente was in het begin van deze oorlogen het slachtoffer van de krijgshandelingen: eerst werd het verwoest door de soldaten van Farnese en daarna nog eens door het leger van de paus dat de indringers kwam verdrijven.